肿瘤免疫药物开发的格局和热点跟踪 — 兼谈2014全美肿瘤免疫年会 ...

1) 抗体

肿瘤免疫药物的开发，就技术成熟和开发成功来说，抗体技术是硕果累累。这几年用抗体来提高非特异免疫力，主要是激活CD8 T细胞的领域成就斐然。施贵宝的抗CTLA-4抗体先声夺人，在2011年被美国FDA批准治疗黑色素瘤；后有PD-1/PDL-1的抗体研发大战，以Merck的KEYTRUDA率先于今年九月被FDA批准治疗黑色素瘤而好戏连连。同期研发PD-1/PDL-1抗体的制药厂家有施贵宝（BMS）、基因泰克（Genentech）、和Medimmune。就抗体研发来讲，Genentech应该是最强的。Genentech虽然在这场T细胞免疫哨卡战中稍微落后，但其强大的抗体药物研发实力依占统治地位。近期该公司公布了多抗体联合作用治疗肿瘤的早期临床实验阳性结果，让人对该公司的前景十分看好。BMS从十年前的困境中走出，目前自称领导肿瘤免疫新潮流，是源自一次成功的商业收购。大约八九年前BMS买下Medarex公司，该公司当时有针对T细胞激活最完整的抗体在研线（Pipeline）。BMS最早推出抗CTLA-4抗体治疗黑色素瘤，为抗体激活T细胞治疗肿瘤开了先河。目前BMS在PD-1抗体的FDA申報上略输Merck，但其领先其他厂家的时间与临床实验的总量，依然会在非小细胞肺癌，肾细胞癌的申报战中后发制人。Merck本来并非抗体界实力派制药厂家，然而这个公司只要看准方向，在一场关乎公司前途命运的战争中，常有后来居上，率先冲线之举。这次Merck的抗PD-1抗体KEYTRUDA能率先被FDA批准，绝非偶然。一个一千多人一期临床实验设计可谓从未见过，而且仅用一个一期临床实验结果就获FDA首肯也没有先例可循。这种摶命的战法没有高人坐庄是不敢下注的。

抗体激活T细胞的游戏还会热火一阵子，因为可以激活T细胞的靶点还有不少（Tim-3、BTLA、VISTA、LAG-3、CD28、OX40、GITA、CD137、CD27、HVEM等），尤其是针对T细胞激活联合用药的热情也会持续高涨。目前抗CTLA-4和抗PD-1/PDL-1组合己在临床试用。这个以T细胞激活为机制的免疫哨卡战，前面是上几百亿美元的大饼，除了Merck、BMS、Genentech之外Medimmune也是一个主要玩家。那么肿瘤免疫的下一个热点是什么？

2) T细胞受体基因工程

免疫系统虽然复杂，而制药的原则是越直接简单越好。在所有免疫细胞中，CD8 T细胞是直接杀伤肿瘤的细胞，除了前面提到免疫哨卡调节来激活T细胞，另外一个机制是教会T细胞去识别并杀死肿瘤细胞。关键是让T细胞如何通过自身的表面受体去认识外来抗原，从而杀死带有这种抗原的细胞（肿瘤细胞）。但T细胞不直接认识未经处理的抗原。识别外来物主要依靠树突状细胞（Dendritic cell）、B细胞、和巨噬细胞。T细胞能认识被dendritic cell表达在细胞表面并以MHC2结合一个小分子肽方式呈现出来的抗原。T细胞的表面受体可以认识这种方式表达的抗原，找到并杀死表达这种抗原的肿瘤细胞。T细胞受体基因工程的核心是攺造T细胞表面受体，让T细胞直接认识肿瘤抗原，去杀死肿瘤细胞。

T细胞受体基因工程的想法早在1991年就提出，但是由于技术的制约，一路走来并非顺风顺水。

T细胞表面的基因工程主要有两种途径：一种是用高通量筛选的方法寻找对某一抗原亲和力非常強的T细胞表面受体，并用基因工程的方法表达到T细胞表面，又简称TCR。TCR理论上说可以针对各种肿瘤抗原。T细胞表面基因工程的另外一个策略是把抗体技术移植过来。首先找到针对某抗原的有效抗体，再把抗体的V区偶联到CD8细胞的表面受体，再偶联CD3的一个跨膜蛋白。两个蛋白这样的组合便形成了一个类似T细胞表面受体嵌合的受体。这样一个杂合的受体称之为CAR（嵌合抗原受体）。根据这种设计，CAR与TCR一样，理论上可以识别各种抗原。两种设计都是基因治疗平台技术的受益者。这两种设计的基因导入细胞都是用lenti- virus。CAR的发展历经了三代，关键是在信号传递的跨膜蛋白CD3的基础上加上CD28（2代）和在CD28的基础上增加CD134、或CD137等协同剌激因子（3代）来增加信号传递的效果。第一代的CAR基本没有临床疗效，第二代、第三代也是逐步解决了第一代CAR的缺限，如细胞增殖，信号传导的效率等。从技术上讲，这两个方法都能产生足够量的T细胞。临床实验的总量来看，使用TCR的比CAR几乎多一倍。TCR在黑色素瘤的临床实验中获得不错的阳性应答，而CAR从理论上说应该适合多种肿瘤，到目前为止，令人振奋的结果是针对CD19治疗急性淋巴白血病。

当今世界CAR技术的领军人物是宾西法尼亚大学的Car June医生。由他和Novartis（诺华制药公司）的团队主导的二期临床实验取得了迄今肿瘤免疫界最好的结果。在三十